Browsing by Author "Özay, Başak"

Now showing 1 - 2 of 2

Citation - WoS: 2
Citation - Scopus: 2
Identification of Potential Inhibitors for Drug Resistance in Acute Lymphoblastic Leukemia Through Differentially Expressed Gene Analysis and in Silico Screening
(Academic press inc elsevier science, 2024) Özay, Başak; Tükel, Ezgi Yağmur; Ayna Duran, Gizem; Kiraz, Yağmur
Acute lymphoblastic leukemia (ALL) is a disease of lymphocyte origin predominantly diagnosed in children. While its 5-year survival rate is high, resistance to chemotherapy drugs is still an obstacle. Our aim is to determine differentially expressed genes (DEGs) related to Asparaginase, Daunorubicin, Prednisolone, and Vincristine resistance and identify potential inhibitors via docking. Three datasets were accessed from the Gene Expression Omnibus database; GSE635, GSE19143, and GSE22529. The microarray data waes analyzed using R4.2.0 and Bioconductor packages, and pathway and protein-protein interaction analysis were performed. We identified 1294 upregulated DEGs, with 12 genes consistently upregulated in all four resistant groups. KEGG analysis revealed an association with the PI3K-Akt pathway. Among DEGs, 33 hub genes including MDM2 and USP7 were pinpointed. Within common genes, CLDN9 and HS3ST3A1 were subjected to molecular docking against 3556 molecules. Following ADMET analysis, three drugs emerged as potential inhibitors: Flunarizine, Talniflumate, and Eltrombopag. Molecular dynamics analysis for HS3ST3A1 indicated all candidates had the potential to overcome drug resistance, Eltrombopag displaying particularly promising results. This study promotes a further understanding of drug resistance in ALL, introducing novel genes for consideration in diagnostic screening. It also presents potential inhibitor candidates to tackle drug resistance through repurposing.
In Silico Target Determination and Identification of Novel Agents Against Chemoresistant Acute Lymphoblastic Leukemia
(İzmir Ekonomi Üniversitesi, 2024) Özay, Başak; Ki̇raz Durmaz, Yağmur
Akut lenfoblastik lösemi, lenfosit kökenli bir malignitedir. Hayatta kalma oranı yüksek olmasına rağmen nüks ve ilaca direnç tedavide engel teşkil etmektedir. Bu nedenle, kemoterapi ilaçlarına karşı direnç ile ilişkili yeni genlerin tanımlanması ve bu direncin üstesinden gelebilecek olası inhibitörlerin belirlenmesi hayati önem taşımaktadır. Bu çalışma, asparaginaz, prednizolon, daunorubisin ve vinkristin dirençli ve hassas ALL hastalarının gen ekspresyon verilerini içeren GEO veri seti GSE635'in yanı sıra, onbir sağlıklı bireyin ekspresyon verilerini içeren GSE22529'u ve doğrulama seti olarak GSE19143'ü kullanmıştır. RMA normalizasyonu ve LIMMA kullanılarak dosyalar diferansiyel olarak eksprese edilen genler açısından analiz edilmiştir ve bu analizden seçilen iki protein, moleküler yerleştirme işleminden geçirildikten sonra bulunan olası inhibitörlerin GROMACS üzerinde moleküler dinamik simülasyonları yapılmıştır. Bunun sonucunda 1294 tane ekspresyonu anlamlı derecede artmış gen ve 25 merkez gen bulunmakla birlikte, 12 gen dört dirençli tipte ortak çıkmıştır. KEGG yolakları arasında PI3K-Akt ve kanserdeki yolaklarda önemli ölçüde zenginleşmiş gen olduğu görülmüştür. 3556 küçük molekülün iki proteine karşı taranması ve düşük bağlanma enerjili moleküllerin ADMET analizi ile incelenmesinin ardından üç inhibitör adayı ortaya çıkmıştır. Proteinlerden birine karşı MD analizi bağlanma bulgularını doğrulamak için kullanmış ve Eltrombopag'ın daha iyi bir inhibitör olma potansiyeli olduğunu göstermiştir. Ek olarak, Ph+ ALL hücresi SUP-B15 ve Ph- ALL hücresi Jurkat üzerin yapılan sitotoksik analizler benzer etkiler göstermiş ve ayrıca HUVEC hücreleri üzerinde yapılan analizler, ilaçların sağlıklı hücreler üzerinde önemli ölçüde daha az anti-proliferatif etkiye sahip olduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu çalışma, kemorezistan ALL için potansiyel ortak hedef genleri ortaya çıkarmakta ve ilacın yeniden kullanılması yoluyla üç potansiyel inhibitör önermektedir.