Browsing by Author "Vural, Berkin Ersin"

Now showing 1 - 2 of 2

Effects of F53 Hotspot Mutations on the Molecular Dynamics of Mek1 Protein and the Binding of Its Fda-Approved Inhibitors
(Elsevier, 2025) Vural, Berkin Ersin; Yandim, Cihangir
MEK1 (MAP2K1) could emerge as an oncogenic protein in the presence of certain mutations, and could be inhibited by FDA-approved drugs (trametinib, cobimetinib, binimetinib and selumetinib). However, how the mutations on MEK1's hotspot residue F53 affect the bindings of these therapeutic molecules remained largely unexplored. We performed molecular dynamics (MD) simulations with wild-type and mutated (F53L/V/C/I/Y) MEK1 structures in the presence and absence of these drugs and observed changes on the motion of MEK1. A longer duration in the lowest energy state conformation was observed during the simulations in the presence of F53 mutations. This was complemented by cross-correlated motions of amino acids of MEK1. More importantly, the binding affinities of inhibitors were affected. There was a marked reduction in the calculated binding affinity of trametinib in the presence of F53C mutation. On the other hand, the binding affinities of cobimetinib and selumetinib could overcome F53 mutations on MEK1. Binimetinib interestingly exhibited an increased binding affinity when F53C/I mutations were present. Taken together, our results provide a comprehensive perspective on the structural and drug-binding effects of observed mutations on the hotspot residue F53 within MEK1; warranting further research in stratifying F53 hotspot mutations for effective drug binding.
F53 Hotspot Mutasyonlarının Mek1 Proteininin Dinamiği ve Fda Onaylı İnhibitörlerle Etkileşimleri Üzerine Etkileri
(2025) Vural, Berkin Ersin; Yandım, Cihangir
MEK1 (MAP2K1), belirli mutasyonların varlığında onkojenik bir protein haline gelebilir ve FDA onaylı inhibitörler olan trametinib, cobimetinib, binimetinib ve selumetinib ile hedeflenebilir. Ancak, bu terapötik ajanların bağlanma etkinliği üzerindeki F53 hotspot mutasyonlarının etkisi yeterli seviyede incelenmemiştir. Bu bağlamda, hem normal tip hem de mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 yapılarıyla moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilerek ilaçların varlığında ve yokluğunda MEK1'in hareketlerindeki değişiklikleri analiz edildi. MD simülasyonları, F53 mutasyonlarının, MEK1'in en düşük enerji konformasyonunda daha uzun süre kalmasına neden olduğunu ve bu durumun MEK1 içindeki amino asitlerin ilişkili hareketleriyle desteklendiğini gösterdi. Özellikle, bu mutasyonların inhibitör bağlanma afinitelerini etkilediği tespit edildi. F53C mutasyonu, Trametinib'in hesaplanan bağlanma afinitesinde belirgin bir düşüşe neden olurken, Cobimetinib ve Selumetinib'in F53 mutasyonlarına rağmen bağlanma afinitelerini koruyabildiği gözlemlendi. İlginç bir şekilde, Binimetinib'in bağlanma afinitesi F53C ve F53I mutasyonları varlığında arttı. Genel olarak, bu bulgular MEK1'in F53 hotspot mutasyonlarının yapısal ve ilaç bağlanma etkilerine dair kapsamlı bir bakış sunmakta olup, bu mutasyonların ilaç hedeflemesi açısından sınıflandırılmasına yönelik daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.