Akut Miyeloid Lösemi için In Siliko Hedef Analizi ve İlaç Adayı Belirleme

Abstract

Akut Miyeloid Lösemi (AML), kan hücresi öncüllerinde meydana gelen genetik mutasyonlardan kaynaklanan hematopoietik kök hücrelerdeki anormalliklerden doğan bir kemik iliği bozukluğudur. Bu mutasyonlar, kötü huylu klonal miyeloid kök hücrelerin kontrolsüz büyümesine yol açar. Myeloid sarkomlar ve lösemi cutis gibi ekstramedüller belirtiler ortaya çıkabilse de, temel sorun hematolojik hücre üretimindeki bozulmalar olarak kalmaktadır. Yaşlı hastalarda tam remisyonda yüksek oranlar elde edilmesine rağmen, hastaların önemli bir kısmı üç yıl içinde nüks yaşamaktadır. Bu sorunu aşmak için yeni hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir. Bu tezde, AML hastalarında daha düşük sağkalım oranlarına sahip bireylerde PSMB8'in daha yüksek ekspresyon seviyeleri dikkatimizi çekmiştir. PSMB8'in kristal yapısı PDB'den (6E5B), ligand molekülleri ise ZINC15 veritabanından 'for sale', 'named' ve 'in trial' filtreleri kullanılarak alınmıştır. PyRx kullanılarak in silico tarama yapılmıştır. Bağlanma enerjisi -9.00 kcal/mol'den düşük olan ligandlar ADMET analizi için kullanılmıştır. Bu analiz sonucunda Adozelesin, Fiduxosin ve Omipalisib molekülleri Moleküler Dinamik (MD) analizleri için seçilmiştir. MD analizleri Gromacs 2021.2 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. MD analizleri, bu üç ilacın PSMB8 hedeflemesi için kullanılabileceğini göstermiştir. Bir sonraki adımda, PSMB8 inhibitörü olan ONX-0914 ile karşılaştırmalı olarak Omipalisib'in HL60 hücre hattı üzerindeki sitotoksisitesi araştırılmıştır. Bu çalışma, Akut Miyeloid Lösemi için potansiyel bir hedef ve hedefe yönelik tedavide kullanılabilecek potansiyel bir ilaç ortaya koymuştur.

Acute myeloid leukemia (AML) is a bone marrow disorder originating from abnormalities in hematopoietic stem cells caused by genetic mutations in blood cell precursors. These mutations result in the uncontrolled growth of malignant clonal myeloid stem cells. While extramedullary manifestations like myeloid sarcomas and leukemia cutis may occur, the primary concern remains the disruptions in hematologic cell production. Although, complete remission rate is high in elderly patience, there is a significant amount of patience relapce within 3 years. To overcome this problem, new targets needs to be find. In this thesis, PSMB8 was taken our attention with higher expression levels in AML patience with lower survival rate compared to those who have lower expression rate. PSMB8 crystal structure taken from PDB (6E5B) and ligand molecules taken from ZINC15 database by filtering 'for sale', 'named' and 'in trial'. In silico screening done by using PyRx. Ligands which has binding energy lower than -9.00 kcal/mol was utilized for ADMET analysis. The ligands, Adozelesin, Fiduxosin and Omipalisib was selected for Molecular dynamics analysis. Gromacs 2021.2 was used for MD analysis. MD analysis revealed all three drugs might have been using for PSMB8 targetting. In the next step, investigation of cytotoxicity of Omipalisib compared to ONX-0914, which is a inhibitor of PSMB8 on HL60 cell lines. This study revealed that potential target for Acute Myeloid Leukemia and potential drug can be used for targetted therapy.