Browsing by Author "Ateş, Onur"

Now showing 1 - 3 of 3

Akut Miyeloid Lösemi için In Siliko Hedef Analizi ve İlaç Adayı Belirleme
(2025) Ateş, Onur; Durmaz, Yağmur Kiraz
Akut Miyeloid Lösemi (AML), kan hücresi öncüllerinde meydana gelen genetik mutasyonlardan kaynaklanan hematopoietik kök hücrelerdeki anormalliklerden doğan bir kemik iliği bozukluğudur. Bu mutasyonlar, kötü huylu klonal miyeloid kök hücrelerin kontrolsüz büyümesine yol açar. Myeloid sarkomlar ve lösemi cutis gibi ekstramedüller belirtiler ortaya çıkabilse de, temel sorun hematolojik hücre üretimindeki bozulmalar olarak kalmaktadır. Yaşlı hastalarda tam remisyonda yüksek oranlar elde edilmesine rağmen, hastaların önemli bir kısmı üç yıl içinde nüks yaşamaktadır. Bu sorunu aşmak için yeni hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir. Bu tezde, AML hastalarında daha düşük sağkalım oranlarına sahip bireylerde PSMB8'in daha yüksek ekspresyon seviyeleri dikkatimizi çekmiştir. PSMB8'in kristal yapısı PDB'den (6E5B), ligand molekülleri ise ZINC15 veritabanından 'for sale', 'named' ve 'in trial' filtreleri kullanılarak alınmıştır. PyRx kullanılarak in silico tarama yapılmıştır. Bağlanma enerjisi -9.00 kcal/mol'den düşük olan ligandlar ADMET analizi için kullanılmıştır. Bu analiz sonucunda Adozelesin, Fiduxosin ve Omipalisib molekülleri Moleküler Dinamik (MD) analizleri için seçilmiştir. MD analizleri Gromacs 2021.2 kullanılarak gerçekleştirilmiştir. MD analizleri, bu üç ilacın PSMB8 hedeflemesi için kullanılabileceğini göstermiştir. Bir sonraki adımda, PSMB8 inhibitörü olan ONX-0914 ile karşılaştırmalı olarak Omipalisib'in HL60 hücre hattı üzerindeki sitotoksisitesi araştırılmıştır. Bu çalışma, Akut Miyeloid Lösemi için potansiyel bir hedef ve hedefe yönelik tedavide kullanılabilecek potansiyel bir ilaç ortaya koymuştur.
Citation - WoS: 2
Citation - Scopus: 2
In Silico Drug Repurposing Against Psmb8 as a Potential Target for Acute Myeloid Leukemia Treatment
(Springernature, 2024) Tukel, Ezgi Yağmur; Ateş, Onur; Kiraz, Yağmur
PSMB8 emerges as a prominent gene associated with cancer survival, yet its potential therapeutic role in acute myeloid leukemia (AML) remains unexplored within the existing literature. The principal aim of this study is to systematically screen an expansive library of molecular entities, curated from various databases to identify the prospective inhibitory agents with an affinity for PSMB8. A comprehensive assortment of molecular compounds obtained from the ZINC15 database was subjected to molecular docking simulations with PSMB8 by using the AutoDock tool in PyRx (version 0.9.9) to elucidate binding affinities. Following the docking simulations, a select subset of molecules underwent further investigation through comprehensive ADMET (absorption, distribution, metabolism, excretion, and toxicity) analysis employing AdmetSar and SwissADME tools. Finally, RMSD, RMSF, Rg, and H bond analyses were conducted via GROMACS to determine the best conformationally dynamic molecule that represents the candidate agent for the study. Following rigorous evaluation, Adozelesin, Fiduxosin, and Rimegepant have been singled out based on considerations encompassing bioavailability scores, compliance with filter criteria, and acute oral toxicity levels. Additionally, ligand interaction analysis indicates that Adozelesin and Fiduxosin exhibit an augmented propensity for hydrogen bond formation, a factor recognized for its facilitative role in protein-ligand interactions. After final analyses, we report that Fiduxosin may offer a treatment possibility by reversing the low survival rates caused by PSMB8 high activation in AML. This study represents a strategic attempt to repurpose readily available pharmaceutical agents, potentially obviating the need for de novo drug development, and thereby offering promising avenues for therapeutic intervention in specific diseases.
PSMB8 as a Novel Target for AML Therapy: Uncovering Synergistic Potential with PI3K Inhibitors
(2025) Kiraz, Yağmur; Ateş, Onur
Akut miyeloid lösemi (AML), progenitör kan hücrelerindeki genetik mutasyonlar nedeniyle hematopoetik kök hücrelerde meydana gelen düzensizliklerden kaynaklanan bir kemik iliği hastalığıdır. Bu mutasyonlar, malign klonal miyeloid kök hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açar. Miyeloid sarkomlar ve lösemi kutisi gibi ekstramedüller belirtiler ortaya çıkabilse de, temel sorun hematolojik hücre üretimindeki bozulmalardır. Yaşlı hastalarda tam remisyon oranı yüksek olmasına rağmen, önemli sayıda hasta üç yıl içinde nüks yaşamaktadır. Bu sorunun üstesinden gelmek için yeni hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir. Önceki çalışmamızda, AML hastalarında PSMB8’in yüksek ekspresyon seviyeleri göstermesi ve düşük ekspresyon seviyelerine sahip hastalara kıyasla daha düşük sağkalım oranları ile ilişkilendirilmesi dikkatimizi çekmiştir. Daha önceki çalışmamızda, PSMB8 hedef alınarak sanal ilaç taramaları, ADMET analizi ve ardından Moleküler Dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar sonucunda AML tedavisi için üç potansiyel ilaç adayı belirlenmiştir: Adozelesin, Fiduxosin ve Omipalisib. PI3K/mTOR inhibitörü olarak bilinen Omipalisib, AML gelişiminde PI3K/mTOR yolak proteinlerinin aşırı ekspresyon göstermesi nedeniyle sitotoksisite analizi için dikkatimizi çekmiştir. Sonraki aşamada, HL60 hücre hattında Omipalisib’in sitotoksisitesi, PSMB8 inhibitörü olan ONX-0914 ile karşılaştırılmıştır. Bu araştırma, PSMB8'in Akut Myeloid Lösemi için olası bir hedef olabileceğini ve potansiyel bir ilacın hedefli tedavi için kullanılabileceğini gösterdi.