PSMB8 as a Novel Target for AML Therapy: Uncovering Synergistic Potential with PI3K Inhibitors

Abstract

Akut miyeloid lösemi (AML), progenitör kan hücrelerindeki genetik mutasyonlar nedeniyle hematopoetik kök hücrelerde meydana gelen düzensizliklerden kaynaklanan bir kemik iliği hastalığıdır. Bu mutasyonlar, malign klonal miyeloid kök hücrelerin kontrolsüz çoğalmasına yol açar. Miyeloid sarkomlar ve lösemi kutisi gibi ekstramedüller belirtiler ortaya çıkabilse de, temel sorun hematolojik hücre üretimindeki bozulmalardır. Yaşlı hastalarda tam remisyon oranı yüksek olmasına rağmen, önemli sayıda hasta üç yıl içinde nüks yaşamaktadır. Bu sorunun üstesinden gelmek için yeni hedeflerin belirlenmesi gerekmektedir. Önceki çalışmamızda, AML hastalarında PSMB8’in yüksek ekspresyon seviyeleri göstermesi ve düşük ekspresyon seviyelerine sahip hastalara kıyasla daha düşük sağkalım oranları ile ilişkilendirilmesi dikkatimizi çekmiştir. Daha önceki çalışmamızda, PSMB8 hedef alınarak sanal ilaç taramaları, ADMET analizi ve ardından Moleküler Dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilmiştir. Bu çalışmalar sonucunda AML tedavisi için üç potansiyel ilaç adayı belirlenmiştir: Adozelesin, Fiduxosin ve Omipalisib. PI3K/mTOR inhibitörü olarak bilinen Omipalisib, AML gelişiminde PI3K/mTOR yolak proteinlerinin aşırı ekspresyon göstermesi nedeniyle sitotoksisite analizi için dikkatimizi çekmiştir. Sonraki aşamada, HL60 hücre hattında Omipalisib’in sitotoksisitesi, PSMB8 inhibitörü olan ONX-0914 ile karşılaştırılmıştır. Bu araştırma, PSMB8'in Akut Myeloid Lösemi için olası bir hedef olabileceğini ve potansiyel bir ilacın hedefli tedavi için kullanılabileceğini gösterdi.