İnsan Genomunda Bulunan G-dörtlülerinin Sınıflandırılarak Korunmuş Motiflerin Keşfi ve Varyantlarının Analizi

Abstract

DNA motifileri proteinlerin amino asit dizilerinin saklanmasının yanı sıra genlerin regülasyonunda görev alan kısa DNA dizileridir. Bu diziler transkripsiyon faktörleri ya da diğer enzimlerle etkileşim göstererek gen regülasyonunda rol alabilmektedirler. Bu motiflerden bazıları DNA’nın bilindik 2 zincirli B-formun haricindeki sıradışı formlarını alarak bu etkileşimi tetikleyebilmektedirler. Bu sıradışı formlardan biri de G-dörtlüsü olarak bilinen, guanince zengin DNA yada RNA dizilerince oluşturulabilen yapılardır. G-dörtlüleri kendi aralarında birçok yapısal farklılık gösterebilen ve bu nedenle farklı rollere sahip bir yapı grubudur. Bu yapılar özellikle promotor bölgesi gibi regülasyonda etkili bölgelerde oluşarak transkripsiyonu etkileyebilmektedirler. Ancak bu yapıların tespiti ve rolleri konusunda çalışmalar devam etmekle beraber insan genomunda tahmin edilen 700.000’in üzerindeki G-dörtlüsünün rollerinin ve analizlerinin yapılması zaman ve emek alan bir süreçtir. Bu nedenle biyoenformatik yöntemler ile ön analiz ve tahminler yapılması ilgi çekmekte, varsa bu yapılardaki patojenik etkilerinin ortaya çıkarılması için tıbbi anlamda değer taşımaktadır. Bu çalışmada TÜBİTAK desteği ile Gdörtlülerinin tahmininden, sınıflandırılması ve ilişkilendirilmiş patojenik varyasyonların tespitine kadar gerekli bir seri biyoenformatik teknikler geliştirilmiş ve insan genomu için uygulanmıştır. İlk aşamada G-dörtlüsü tahmini için yeni bir algoritma geliştirilmiş ve başarısı yayınlanan makale ve bildiriler ile gösterilmiştir. Ardından insan genomunda tahmin edilen G-dörtlüleri bulunmuş, sınıflandırılarak farklı G-dörtlüsü motifleri ortaya çıkarılmıştır. Bulunan G-dörtlülerin patojenik etkisi bilinen varyasyonlar ile eşleştirilmiş ve bu varyasyonların etkisinin G-dörtlüsü yapısını etkileyerek gerçekleşip gerçekleşmediğinin tartışılabilmesi için yapısal değişimler deneysel olarak araştırılmıştır. Bulunan sonuçlar gerçekten bazı G-dörtlülerinin patojenik varyasyonlar sonucu yapısal olarak değişebildiğini göstermiştir.