F53 Hotspot Mutasyonlarının Mek1 Proteininin Dinamiği ve Fda Onaylı İnhibitörlerle Etkileşimleri Üzerine Etkileri

Abstract

MEK1 (MAP2K1), belirli mutasyonların varlığında onkojenik bir protein haline gelebilir ve FDA onaylı inhibitörler olan trametinib, cobimetinib, binimetinib ve selumetinib ile hedeflenebilir. Ancak, bu terapötik ajanların bağlanma etkinliği üzerindeki F53 hotspot mutasyonlarının etkisi yeterli seviyede incelenmemiştir. Bu bağlamda, hem normal tip hem de mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 yapılarıyla moleküler dinamik (MD) simülasyonları gerçekleştirilerek ilaçların varlığında ve yokluğunda MEK1'in hareketlerindeki değişiklikleri analiz edildi. MD simülasyonları, F53 mutasyonlarının, MEK1'in en düşük enerji konformasyonunda daha uzun süre kalmasına neden olduğunu ve bu durumun MEK1 içindeki amino asitlerin ilişkili hareketleriyle desteklendiğini gösterdi. Özellikle, bu mutasyonların inhibitör bağlanma afinitelerini etkilediği tespit edildi. F53C mutasyonu, Trametinib'in hesaplanan bağlanma afinitesinde belirgin bir düşüşe neden olurken, Cobimetinib ve Selumetinib'in F53 mutasyonlarına rağmen bağlanma afinitelerini koruyabildiği gözlemlendi. İlginç bir şekilde, Binimetinib'in bağlanma afinitesi F53C ve F53I mutasyonları varlığında arttı. Genel olarak, bu bulgular MEK1'in F53 hotspot mutasyonlarının yapısal ve ilaç bağlanma etkilerine dair kapsamlı bir bakış sunmakta olup, bu mutasyonların ilaç hedeflemesi açısından sınıflandırılmasına yönelik daha fazla araştırma yapılmasını gerektirmektedir.

MEK1 (MAP2K1) has the potential to function as an oncogenic protein when specific mutations are present and can be targeted by FDA-approved inhibitors such as trametinib, cobimetinib, binimetinib, and selumetinib. However, the impact of mutations at the hotspot residue F53 on the binding efficiency of these therapeutic agents remains largely unexamined. To address this, molecular dynamics (MD) simulations using both wild-type and mutant (F53L/V/C/I/Y) MEK1 structures were conducted in the presence and absence of these drugs, assessing alterations in MEK1's motion. MD simulations revealed that F53 mutations led to a prolonged residence time in the lowest energy state conformation, supported by correlated amino acid motions within MEK1. Notably, these mutations also influenced inhibitor binding affinities. Trametinib exhibited a significant reduction in calculated binding affinity in the presence of the F53C mutation. Conversely, cobimetinib and selumetinib demonstrated the ability to maintain binding affinity despite F53 mutations. Interestingly, binimetinib showed an enhanced binding affinity in the presence of F53C and F53I mutations. Overall, these findings provide a detailed insight into the structural and drug-binding consequences of mutations at the F53 hotspot of MEK1, emphasizing the need for further research to classify these mutations for optimized therapeutic targeting.